論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.est.5c00751

第一作者：宋曦雯，直博生一年級

通訊作者：李  慶，教授 qli@fudan.edu.cn

合作作者：吳  菂、金  靈、徐燕意、陳  秀

暴露於大氣的氣溶膠威脅著人類健康，在全球範圍內仍未得到有效應對。氣溶膠的毒性在很大程度上取決於化學和生物組分，它們在大氣轉化過程、人體吸入、分布、代謝和清除過程中的濃度和性質不斷發生變化。盡管以往對氣溶膠靜態的組成及其毒性效應開展了大量深入的研究，但其動態變化以及從空氣到人體的相關毒性效應仍不清楚。PM2.5的大氣動力學已經相對成熟，但是其在體內演化機製的研究卻面臨多學科方法學上的挑戰，限製了基於PM2.5理化性質對人體健康效應的預測與防護。近期，沐鸣2开户大氣環境健康團隊和公共衛生學院聯合香港理工大學提出概念性的氣溶膠毒性動力學框架，即，根據大氣和體內不斷演化的氣溶膠組分和化學-轉運-代謝等機製，推導出可在體內發揮生物效應的動力學方程，從而預測單組分或多組分混合物在體內的特定生物效應。研究成果發表於環境領域著名期刊Environmental Science & Technology，標題為“Aerosol Toxicokinetics: A Framework for Unraveling Toxicological Dynamics from Air to the Body”。

該概念性框架主要包含三部分，即PM2.5組分的大氣演化過程，吸入呼吸道的過程，以及進入血液循環、輸送至全身各處組織/器官的轉化過程。

大氣演化過程：在此僅考慮PM2.5組分之間的轉化，式1考慮了影響主要毒性組分的溶解和氧化過程。式1左側表示PM2.5組分（i）在大氣中的濃度（Ci, air）隨時間變化的速率。式1右側的第一項描述了基於溶解動力學的過程，kd, i為表觀一階溶解速率常數，是溫度、金屬礦物固有性質和有機配體濃度的函數。式1的第二項和第三項分別描述了組分（i）在大氣氧化條件下的生成和消耗，kji或kik對應組分（j）和（i）或組分（i）和（k）之間的表觀一階反應速率常數，其通常由實驗擬合所得，反映了氧化性氣體或自由基濃度、溫度和顆粒物表面性質（如化學組成、表面結構、比表面積、表面粗糙度、表面官能團等）的影響。最後的殘差項ε用於描述不確定性。

式1

吸入過程：在通過呼吸道時，小粒徑顆粒物中組分（i）沉積在肺泡區域的濃度（Ci, aa）可根據吸入空氣中該組分濃度的降低來表征（式2）。組分解吸、釋放到到肺泡空氣中的濃度（Ci, aa-dep）可用式3描述：

式2

式3

生物轉化過程：隨著PM2.5吸入人體，穿透氣血屏障的組分會經歷分布、代謝和清除的過程。假定低分子量且具有溶解性（包括水溶性和脂溶性）的組分在體內的分布適用於基於生理學的毒代動力學模型。流向不同組織的血液流量（Q）、組織容積（Vr）以及組分在血液和組織之間的分配系數（Pr）影響其分布過程。組分（i）在血液（Ci, a）和特定組織/器官（Ci, r）中的濃度隨時間的變化可分別用式4和式5表示。組分在肺泡空氣與血液之間的分配（λ）和代謝過程會影響其在血液中的濃度（Ci, a）。式4的第二項和式5的第三項均表示基於米曼動力學的代謝過程，Km為達到最大反應速率一半時對應的底物濃度，vmax是酶的最大反應速率。式5的最後一項定義了成分（i）的清除過程，ke為表觀清除速率常數。此外，式中的濃度均指以遊離態存在的、更容易發揮生物效應的組分濃度，為總濃度與遊離態占比（f）的乘積。

式4

式5

具有生物活性的復雜有機物或難溶組分的毒代動力學過程可能主要受膜滲透性或顆粒粒徑的限製。且這些組分結構復雜，難以完全被體內生物酶系統代謝。針對大分子有機物和難溶組分的概念性方程可改寫為式6的形式。Peff表示有效膜滲透性，即組分穿過生物膜的速率（m s-1），Sr是組織的表面積（m2），CLmФ和CLbile分別代表巨噬細胞清除速率常數和膽汁清除速率常數，示意該類組分在體內主要的清除途徑。

式6

毒性效應的動態變化：在整個大氣轉化、吸入、分布、代謝和清除過程中，PM2.5成分（i）的濃度隨時間而變化，則其產生的毒性效應（E）也會發生動態變化。 式7的左側描述了標準化生物效應（E）隨時間（t）的變化，右側kin和kout分別表示E隨時間增加和減少的速率，EC50表示組分誘發50 %最大生物效應所對應的濃度。多組分混合物在體內的聯合效應可進一步通過獨立作用模型量化。

式7

總結

本研究形成的毒性動力學架構從PM2.5在大氣中的演化過程入手，推演關鍵組分的生物可利用性（如溶解性、氧化態）；進而示意其通過呼吸道進入血液循環後，在體內經歷的轉運分布、代謝和排泄等過程，定量推導其生物可利用比例的變化及相應生物效應；最終，基於毒性作用的全過程動態變化，計算出累計生物效應。該動態變化機製可為未來整合暴露組、量化不良結果路徑、拓展暴露-疾病模型提供思路。未來需要通過多層次的毒理學實驗（例如細胞、類器官、動物實驗）獲得毒/病理結果，迭代到目前的方程式中，驗證和優化相關毒性動力學參數，以實現基於氣溶膠理化參數對疾病風險的預測。

大氣環境健康團隊近期氣溶膠毒性機製相關工作的拓展閱讀：

硫酸鹽主導的pH調控難溶金屬毒性https://doi.org/10.1021/acs.est.4c00929 

黑碳組分的毒性效應量化與歸因https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.est.4c11256

可持久性自由基調控有機組分毒性效應https://doi.org/10.1021/acs.estlett.4c00333 

老化過程調節金屬組分價態的毒性演化https://doi.org/10.1021/acs.estlett.4c00019

供稿：大氣環境健康團隊

審核：張立武